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强磁场中心协助用户揭示甲基转移酶DNMT3A自抑制及组蛋白H3诱导其激活的机制
文章来源: 吴芳明 发布时间: 2014-11-14

  11月10日,国际顶级学术期刊《自然》(Nature)在线发表了以复旦大学生物医学研究院徐彦辉教授为通讯作者的应用X射线晶体学等研究方法,解析人体内与多种癌症及发育失调综合征密切相关的甲基转移酶DNMT3A在抑制状态和激活状态下的三维晶体结构,中科院强磁场科学中心田长麟教授及课题组成员石攀博士应用核磁共振方法协助分析了不同甲基化修饰后H3组蛋白结合条件下DNMT3A的构象变化,为成功揭示DNMT3A蛋白酶是如何在人体基因DNA上精确建立“甲基化修饰”的机制提供了重要依据。

  人体基因组DNA是生命遗传信息的基本载体,DNA“甲基化修饰”具有调控人体内特定基因的表达和决定细胞命运的作用,可使细胞发生程序化的改变,在人体发育过程中有至关重要的作用。如果DNA甲基化模式紊乱,就会导致许多癌症及发育失调综合征的发生。长期以来,DNMT3A在DNA基因组上的精确甲基化修饰一直是世界研究的难点。复旦大学徐彦辉教授课题组应用X射线晶体学方法分别解析了DNMT3A蛋白在抑制状态和激活状态下的三维晶体结构,并通过结构比对和生物化学、细胞生物学等方法揭示了DNMT3A如何在组蛋白甲基化调节下对DNA甲基化修饰的作用机制。

  核磁共振方法在分析蛋白质构象变化和动态特性方面具有其他结构生物学方法难以比拟的优势。田长麟课题组长期以来发展能突破蛋白质分子量限制的核磁共振方法,包括基于非天然氨基酸方法的19F定点标记方法有效实现超大分子量蛋白质复合物的构象变化分析。石攀博士应用该方法详细分析了DNMT3A蛋白多个不同位点在甲基化或非甲基化组蛋白H3片段存在情况下的核磁共振光谱,确认了DNMT3A蛋白只受非甲基化H3蛋白的功能调控。

  研究成果以“Structural insight into autoinhibition and histone H3-induced activation of DNMT3A(doi:10.1038/nature13899)”为题发表在Nature杂志上。复旦大学是唯一通讯单位,清华大学、中科院上海生命科学研究院、中国科学技术大学、中科院强磁场科学中心是协作单位。

 

  DNMT3A的F868和F827残基位点特异性的插入19F非天然氨基酸,及其在甲基化以及未甲基化的H3K4存在下的一维19F谱

   
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